AIC Umbria

LA CELIACHIA

(a cura del Prof G. Castellucci)

Cos’è la celiachia?

La celiachia è un’intolleranza permanente al glutine e alle proteine ad esso affini contenute in vari cereali che provoca, in soggetti geneticamente  predisposti , una reazione infiammatoria a carico del piccolo intestino.

Epidemiologia

In passato la celiachia era considerata una patologia rara e confinata in Europa; studi epidemiologici condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che in realtà la MC è una delle patologie permanenti più frequenti del genere umano, con una distribuzione su scala mondiale nella popolazione generale pari allo 0.5-1%.. Tale alta prevalenza non sorprende se si pensa che la celiachia è una malattia multifattoriale nella quale sono coinvolti fattori genetici ed ambientali ubiquitari.  Comunque la MC rimane estremamente sottostimata: basti considerare il fatto che in Italia solo 55 mila dei 500,000 pazienti possibilmente affetti da MC sono stati diagnosticati.

Genetica

La celiachia è una malattia multifattoriale in cui sono coinvolti fattori ambientali (glutine) e fattori genetici. L’importanza dei fattori genetici è confermata dalla maggiore incidenza della malattia nei parenti di primo grado dei pazienti celiaci (circa 10 volte superiore alla popolazione generale) e dall’ elevata concordanza della malattia in gemelli monozigoti (oltre l’85%) . La celiachia puo’ svilupparsi solo in quei soggetti capaci di esprimere, a livello delle cellule immunocompetenti, particolari eterodimeri del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) e precisamente il DQ2 o il DQ8. Va considerato che un assetto HLA compatibile con lo sviluppo di celiachia si ritrova in circa il 30% della popolazione sana e nel 70% dei parenti di 1° di pazienti celiaci. La presenza di un assetto HLA compatibile quindi non indica necessariamente lo sviluppo della malattia mentre la sua assenza  (soggetto DQ2/DQ8 negativo) ci dice quindi che è altamente probabile che il soggetto non sia celiaco ( valore predittivo negativo pari al 99%).

Manifestazioni cliniche

In relazione al quadro clinico la malattia celiaca viene attualmente classificata in forma attiva (tipica e atipica), forma silente e forma latente. La malattia celiaca tipica esordisce generalmente a distanza di alcuni mesi dall’introduzione del glutine nella dieta ed è caratterizzata dalla comparsa di diarrea acuta o cronica con feci liquide, semiliquide, chiare e abbondanti.  L’arresto della crescita e/o il calo ponderale sono spesso presenti come conseguenza del malassorbimento. L’addome si presenta espanso e globoso per l’ipotonia e l’ ipotrofia dei muscoli della parete addominale e contrasta con la magrezza presente agli arti inferiori che appaiono esili e sottili. Molto spesso concomitano alterazione dell’umore e del carattere che vanno dall’apatia all’irritabilità. Il bambino vive in stretta dipendenza dalla madre e a volte si chiude in se stesso fino a mimare un quadro di tipo autistico. A questi sintomi si possono associare dolori addominali, vomito e anemia. Tutt’altro quadro clinico caratterizza la malattia celiaca atipica dove il sintomo diarrea è assente e prevalgono i sintomi extra intestinali. Tale forma interessa piu’ frequentemente il bambino piu’ grande o l’adulto. In generale le manifestazioni cliniche sono secondarie allo stato di malassorbimento e comprendono anemia megaloblastica da carenza di acido folico, anemia ferrocarenziale che non risponde alla terapia marziale, rachitismo, osteomalacia, osteoporosi e alterazioni dello smalto dentario. Queste ultime consistono in una displasia di vario grado che provoca alterazioni cromatiche, solcature trasversali e picchiettature fino ad arrivare alla perdita totale dello smalto dentario ed una caduta completa dei canini e degli incisivi. Anche la bassa statura isolata riconosce nel 10% dei casi come causa la celiachia. Un’altra manifestazione extraintestinale è rappresentata dalla dermatite erpetiforme che in passato era considerata come una malattia a sè stante “associata” alla celiachia.Altri sintomi della forma atipica di celiachia sono rappresentati da: stipsi, meteorismo addominale, dolori addominali ricorrenti, aftosi recidivanti del cavo orale, anoressia, atassia, ritardo puberale e infertilità. Anche un’ ipertransaminasemia idiopatica persistente può rappresentare l’unico sintomo della celiachia. La malattia celiaca silente è una condizione caratterizzata dalla presenza di alterazioni della mucosa intestinale tipiche della celiachia in assenza di sintomi. Tali alterazioni regrediscono dopo dieta priva di glutine. La conoscenza di tale forma clinica è importante poichè  il 10-15% dei parenti di primo grado di soggetti celiaci presenta una mucosa intestinale atrofica in assenza di sintomi riferibili alla celiachia. Ultima variante clinica è rappresentata dalla malattia celiachia latente condizione in cui la malattia, pur essendo presente, non si è ancora manifestata. Si tratta di soggetti che al momento della diagnosi presentano una mucosa intestinale normale in presenza di marcatori anticorpali positivi che in un altro momento della loro vita svilupperanno un’ atrofia glutine dipendente della mucosa. Questa categoria di pazienti non viene sottoposta a regime dietetico privo di glutine ma deve essere sicuramente monitorata nel tempo.

Associazioni con altre patologie

Molte malattie, soprattutto malattie autoimmuni e sindromi genetiche, sono frequentemente associate alla celiachia. I soggetti  affetti da queste patologie, appartenendo a una categoria a rischio, dovrebbero eseguire i test di screening per la malattia celiaca

Associazioni più importanti e frequenti della celiachia
Malattie a certa o probabile patogenesi autoimmune	Sindromi genetiche con forte associazione a malattie autoimmuni
Diabete Mellito tipo 1  Tiroiditi autoimmuni	Sindrome di Down  Sindrome di Turner
Malattie infiammatorie  intestinaliLES  Artrite reumatoide	Sindrome di Williams
Deficit di IgAAnemia emolitica autoimmune  Porpora trombocitopenica idiomatica Alopecia
Epatite cronicaOrticaria cronica  Miocardiopatia dilatativa Sclerosi multipla S. di Siogren

Diagnosi

Il primo protocollo diagnostico per la malattia celiaca prevedeva l’esecuzione di tre biopsie intestinali che evidenziassero la presenza delle tipiche lesioni della mucosa (atrofia o subatrofia) a dieta con glutine, la loro regressione dopo dieta aglutinata e la loro ricomparsa dopo reintroduzione del glutine nella dieta. Negli ultimi anni, grazie alla disponibilità di test sierologici di screening ad altissima sensibilità e specificità, il protocollo diagnostico è stato revisionato e modificato. Attualmente per la diagnosi di celiachia è sufficiente un’unica biopsia che dimostri le tipiche lesioni della mucosa intestinale a dieta contenente glutine, la remissione clinica e la negativizzazione dei markers sierologici dopo dieta priva di glutine.

Diagnosi sierologica: Il primo test di screening usato su larga scala fin dagli anni 80 è stato il dosaggio degli anticorpi antigliadina (AGA) di classe IgA e IgG, particolarmente sensibili nei bambini con età inferiore ai 2 anni di vita. La determinazione combinata di entrambe le classi di AGA (IgA e IgG) rende il test molto sensibile e discretamente specifico permettendo di individuare anche le forme di celiachia  in cui sia presente un deficit di IgA. Il limite della metodica è rappresentato dalla presenza di falsi positivi in particolare riguardo agli AGA IgG. Gli anticorpi antiendomisio (EMA) presentano, rispetto agli AGA, una migliore sensibilità, specificità e predittività diagnostica. Sono anticorpi di classe IgA ricercati mediante immunoflorescenza indiretta utilizzando come substrato l’esofago di scimmia e, piu’ recentemente,  il cordone ombelicale umano con una tecnica che richiede grande esperienza da parte dell’esaminatore. I rari casi di falsi negativi si sono riscontrati soprattutto nel primo anno di vita e nei pazienti con deficit di IgA. Di ultima identificazione sono gli anticorpi antitransglutamminasi umana  (h-tTG) di classe IgA, dosati con tecnica immunoenzimatica automatizzata non operatore dipendente, che presentano una sensibilità diagnostica sovrapponibile a quella degli EMA. Si puo’ prevedere che in futuro gli anti tTG sostituiranno gli EMA nelle indagini di screening per malattia celiaca.

Quando eseguire il test di screeening?

L’esecuzione dei test di screening è particolarmente importante nelle seguenti circostanze:

Parenti di primo grado di pazienti celiaciStoria di anemia non ben spiegata  Problemi di infertilità (maschile e femminile) Storia di aborti spontanei Bassa statura, scarso accrescimento, ipertransaminasemia di ndd, deficit di IgA Disturbi gastrointestinali: alvo irregolare, meteorismo, dolori addominali Disturbi neurologici non ben definiti (atassia) Soggetti con sindrome di  Down, Turner, Williams Soggetti che hanno ricevuto una diagnosi di patologia autoimmunitaria

Biopsia intestinale

Nonostante l’alta specificità dei test sierologici la diagnosi di celiachia dovrà essere sempre confermata da una biopsia intestinale. Mediante esofagogastroduodenoscopia  si prelevano  piccoli frammenti di mucosa duodenale che verranno poi analizzati al microscopio per la ricerca delle lesioni tipiche della celiachia  (atrofia totale o  subtotale dei villi). La classificazione attualmente utilizzata per la valutazione delle lesioni intestinali è quella proposta da Marsh nel 1990 e modificata da Obnuber nel 1999. In alcune condizioni (ridotta introduzione di glutine con la dieta o minore responsività al glutine stesso) l’enteropatia da glutine puo’ assumere quadri istologici meno severi presentando solo lesioni infiltrative (villi normali o con lievi segni di atrofia, aumento dei linfociti intraepiteliali).In casi selezionati per la conferma diagnostica sul prelievo bioptico si rendono necessarie indagini piu’ specifiche (caratterizzazione immunoistochimica).

Classificazione Istologica delle lesioni intestinali(Marsh,1990 modificata secondo Oberhuber,1999)

Celiachia Tipo 1 (lesione infiltrativa)Villi normali e aumento patologico LIE  Celiachia tipo 2 (Lesione iperplastica): villi normali, iperplasia elementi ghiandolari, aumento LIE Celiachia Tipo 3A (lesione distruttiva) Atrofia lieve dei villi, enterociti di superficie di altezza ridotta con brush-border irregolare, vacuoli citoplasmatici e incremento LIE Celiachia tipo 3B (Lesione distruttiva): Atrofia moderatadei villi, enterociti di superficie di altezza ridotta con brush-border irregolare e vacuoli citoplasmatici, aumento LIE Celiachia tipo 3C (Lesione distruttiva): Atrofia grave dei villi, enterociti di superficie di altezza ridotta con brush-border irregolare e vacuoli citoplasmatici, aumento LIE

Terapia

L’unico presidio terapeutico della malattia celiaca è rappresentato dall’esclusione rigorosa e permanente del glutine dalla dieta che comporta la rapida normalizzazione della mucosa intestinale, la negativizzazione dei markers sierologici e la rapida regressione della sintomatologia clinica.

L’importanza della dieta rigorosa è dimostrata dal fatto che l’assunzione di piccole quantità di glutine (50 mg/die), pur in assenza di una sintomatologia clinica evidente, è in grado di provocare un danno della mucosa intestinale.

E’ possibile prevenire la celiachia?

Fino a qualche anno fa, l’ipotesi di una prevenzione primaria della celiachia sarebbe apparsa del tutto fantascientifica. Alla luce delle recenti acquisizioni sui meccanismi fisiopatogenetici della malattia questa possibilità, per quanto ancora “in embrione”, appare più realistica. La celiachia è  una patologia causata dalla interazione tra numerosi fattori di predisposizione genetica ed ambientale, questi ultimi rappresentati, per quanto è dato sinora di sapere, dalla quantità e dalla qualità del glutine assunto, dalla tipologia dell’alimentazione in generale, specie nelle prime epoche della vita, e dalle infezioni a livello intestinale. Obiettivo della prevenzione primaria è quello di ridurre il rischio di sviluppare la celiachia attraverso interventi, a livello di popolazione generale o di soggetti a rischio, sui fattori ambientali che favoriscono lo sviluppo di celiachia.In Italia ed in altri paesi europei il consumo di glutine è molto elevato, pari all’incirca a 10-20 g al giorno per persona. Poiché esiste un rapporto diretto tra la quantità di glutine assunta ed il rischio di sviluppare la celiachia , una possibilità preventiva sarebbe quella di mirare ad una riduzione dei consumi di glutine a livello di tutta la popolazione. Al momento attuale questa strategia appare di difficile attuazione, poiché vi è semmai la tendenza diffusa all’aumento dei consumi dei prodotti ricchi di glutine, quali pasta e pizza, sia nei paesi occidentali che in quelli in via di sviluppo.Un’altra ipotesi riguarda l’impiego, a fini alimentari, di cereali meno “tossici”, per quanto riguarda la capacità di indurre celiachia, rispetto a quelli utilizzati attualmente. Come è noto, le varietà di frumento di maggiore consumo sono quello tenero (utilizzato per panificare) e quello duro (utilizzato soprattutto per fare la pasta). Dati sperimentali recenti suggeriscono che le frazioni più tossiche del glutine, soprattutto il cosiddetto 33-mero (peptide costituito da 33 aminoacidi con notevoli capacità immunogeniche), siano maggiormente rappresentate nel grano tenero, cioè la varietà che da sola costituisce ben il 90 % dei consumi globali di grano. Varietà “primordiali” di frumento, quali ad es. esempio il monococco (Einkorn), avrebbero una ridotta capacità di indurre la malattia celiaca poiché contengono una quantità di peptidi tossici notevolmente inferiore rispetto al grano tenero. Non è pertanto fuori luogo ipotizzare che la frequenza della celiachia nella popolazione generale potrebbe diminuire qualora vi fosse una sostituzione, almeno parziale, delle varietà di frumento attuali con altre meno tossiche. A tal fine è interessante notare come la coltivazione di monococco, pressoché scomparsa nel passato, sta “riemergendo” in Italia ed in altri paesi europei.Attualmente l’interesse dei ricercatori è focalizzato sui rapporti tra la alimentazione durante le prime epoche della vita ed il rischio di sviluppare celiachia. Numerosi dati indicano che l’allattamento al seno, specie se prolungato fino all’età di almeno 6 mesi, eserciti una funzione protettiva nei confronti dell’intolleranza al glutine, riducendone il rischio di circa il 50%. Studi svedesi suggeriscono che piccole quantità di glutine andrebbero preferenzialmente introdotte quando il bambino è ancora allattato completamente al seno . Meno chiaro è invece il possibile ruolo dell’età al momento del divezzamento, quando generalmente vengono introdotti i primi cereali contenenti glutine. La pratica attuale è quella di introdurre le prime pappe ed il biscottino attorno all’età di 6 mesi. Studi prospettici suggerirebbero che l’introduzione precoce (prima dei 4 mesi compiuti) o tardiva (dopo i 6 mesi) di glutine possano entrambe favorire la comparsa di celiachia . Tuttavia non è ancora stato chiarito quale possa essere l’effetto di una introduzione fortemente posticipata dei cereali contenenti glutine, ad es. a partire dai 12 mesi, quando la barriera intestinale è più efficace nell’impedire l’assorbimento dei peptici potenzialmente “tossici”. Questa ipotesi è attualmente al vaglio della ricerca, attraverso una indagine multicentrica italiana promossa da AIC e sviluppata su lattanti a rischio familiare di celiachia. I risultati di questo lavoro multicentrico italiano, avviato nel 2004, saranno disponibili fra qualche anno. Le infezioni intestinali potrebbero giocare un ruolo nel favorire il rischio di sviluppare la celiachia. Di recente è stato evocato un possibile intervento del Rotavirus, uno degli agenti più comuni di gastroenterite nel bambino e nell’adulto, largamente diffuso sia nei paesi occidentali che in via di sviluppo. Sembra che gli anticorpi che il sistema immunitario produce in risposta alla infezione da Rotavirus possano reagire anche contro altre proteine dell’organismo (cross-reazione), quali l’enzima transglutaminasi, causando infiammazione ed aumento della permeabilità intestinale In tal modo sarebbe innescato il meccanismo autoimmunitario che determina, in ultima analisi, l’enteropatia tipica della celiachia. La vaccinazione anti-Rotavirus potrebbe pertanto esercitare un effetto protettivo non solo nei confronti dell’enterite causata da questo agente infettante, ma anche del rischio di celiachia. Questa ipotesi è tuttavia ancora al vaglio della ricerca, poiché non è chiaro se la risposta immunitaria nei confronti del vaccino sia protettiva verso la possibile risposta autoimmunitaria indotta da questo agente.

Bibliografia

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